作者：菜菜

近日，徐諾藥業的艾貝司他（Abexinostat）正式開展Ⅱ、Ⅲ期臨床，用于淋巴瘤、腎細胞癌的治療。

該藥是徐諾藥業的首款候選藥物，也是一款極具前景的新型組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，具有"Best-in-class"潛力，對標微芯生物的西達本胺。

國內僅有1個HDAC抑制劑-西達本胺上市

先來了解一下HDAC抑制劑。

組蛋白去乙酰化酶（HDAC）是人體內非常重要的一種控制細胞增殖、生長與凋亡的關鍵蛋白。有一些癌細胞之所以能夠在體內無限制地增殖，就是因為它們的組蛋白去乙酰化酶的活性非常高，而這就導致了許多抑癌基因的表達被抑制，從而引發癌細胞的無限增殖。HDAC抑制劑則是通過抑制癌細胞過度活化的HDAC，來促使癌細胞內正常的抑癌基因可以表達，從而使癌細胞自然凋亡。

HDAC抑制劑作用機制

（資料來源：藥渡，Belinostat是一種HDAC抑制劑）

HDAC分為四個大類（I型、II型、III型、VI型），十余種小類。目前各個HDAC亞型的的具體功能尚不十分清楚，但是有大量研究表明I型HDAC與腫瘤存在密切的關聯。而其他的一些研究則表明，抑制II型HDAC反而可能會促進腫瘤的發育。

目前全球共有5個HDAC抑制劑獲批上市，適應癥以T細胞淋巴瘤為主，其中帕比司他獲批用于多發性骨髓瘤。除了國產的西達本胺，其余HDAC抑制劑均未在中國上市。

（資料來源：FDA、NMPA）

處于臨床階段的HDAC抑制劑中，Valproic Acid和Tacedinaline進展最快，均處于臨床III期，分別擬用于宮頸癌、卵巢癌以及多發性骨髓瘤、肺癌。

（根據公開資料整理）

此外，作為表觀遺傳學機制藥物，HDAC抑制劑展現出較大聯用潛力，聯合用藥開發是重要研究方向。目前在研聯用方案有放療、化療、蛋白酶抑制劑、激酶抑制劑、PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗等。

艾貝司他-具有"Best-in-class"潛力的泛HDAC抑制劑

艾貝司他是一種口服有效的強效泛HDAC抑制劑，徐諾藥業稱其具有"Best-in-class"的潛力。目前，艾貝司他在美國、中國、歐洲等地同時開展臨床試驗，主要適應癥包括腎癌、淋巴瘤、肉瘤、血液腫瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。

（資料來源：徐諾藥業官網）

其中，艾貝司他與培唑帕尼（Pazopanib）聯用一線或二線治療局部晚期或轉移性腎細胞癌（RCC）已獲FDA的快速審批通道認定，治療r/r濾泡淋巴瘤的單藥療法也獲得FDA加速批準資格。

艾貝司他與培唑帕尼（Pazopanib）聯用一線或二線治療局部晚期或RCC全球性、隨機對照的潛在關鍵Ⅲ期臨床試驗（RENAVIV，NCT03592472）也在進行中。艾貝司他與培唑帕尼聯用1b期研究的初步結果顯示了可控的毒副作用和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

艾貝司他于2019年1月、5月向NMPA提交臨床試驗申請，并獲得臨床試驗默許。目前，正在中國開展兩項臨床試驗。

其中，用于治療彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床試驗進入Ⅱ期，與培唑帕尼聯用用于治療腎細胞癌的臨床試驗進入Ⅲ期。

與西達本胺競爭

由于國內只有HDAC抑制劑只有西達本胺上市，因此若艾貝司他未來正式上市的話，將于西達本胺競爭。

從作用機制和適應癥這兩個方面來比較一下這兩個藥物。

一方面，作用機制：

艾貝司他是泛HDAC抑制劑，而西達本胺是全球首個亞型選擇性HDAC抑制劑，選擇抑制I型HDAC中的HDAC1、HDAC2、 HDAC3，以及II型HDAC 中的HDAC10。一般來說，泛HDAC抑制劑不加選擇地去抑制所有的HDAC，可能引起較大的副作用，而亞型選擇性HDAC抑制劑副作用較小，具有明顯競爭優勢。

另一方面，適應癥：

《西達本胺治療 PTCL 的中國專家共識（2016 版）》認為，西達本胺是中國外周 T 細胞淋巴瘤的二線首選藥物，而艾貝司他開展的適應癥是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。適應癥目前來說沒有重疊。

但西達本胺計劃聯合R-CHOP，開展擬用于MYC/BCL2雙過表達的DLBCL的臨床試驗，從作用機制上，西達本胺聯合R-CHOP方案治療DLBCL具有多重的單藥和協同藥效機制。一旦該適應癥獲批上市，艾貝司他勢必會受到沖擊。

腎癌這個適應癥，筆者暫未查詢到西達本胺計劃開展相關臨床試驗

來源：新浪醫藥   CPhI制藥在線