作者：劉國輝 北京市朝陽區(qū)六里屯社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(北京城建老年病醫(yī)院)

在美國，一些未知的因素達(dá)到了近50%。也許這是許多臨床醫(yī)生認(rèn)為將基因分型檢測納入華法林治療的時(shí)機(jī)還不成熟的主要原因，特別是當(dāng)“凝血酶原時(shí)間”檢測雖然不完美，但臨床上可以為劑量調(diào)整提供合理的信息時(shí)。國際華法林藥物遺傳學(xué)聯(lián)盟使用了臨床數(shù)據(jù)（年齡、身高、體重和種族）和遺傳數(shù)據(jù)下載了來自9個(gè)國家的4043名患者，以估計(jì)華法林劑量，以實(shí)現(xiàn)靶向INR。藥物遺傳學(xué)算法準(zhǔn)確識別出50%的患者需要3 mg/day華法林，25%的患者需要7 mg/day以達(dá)到目標(biāo)劑量。因此，盡管在識別CYP2C9和VKORC1變異的令人印象深刻的進(jìn)展，成功預(yù)測目標(biāo)臨床華法林每日劑量基于臨床和遺傳數(shù)據(jù)是25-50%，這一事實(shí)相一致，幾乎50%的因素負(fù)責(zé)變量華法林反應(yīng)仍然未知。華法林的故事表明，前瞻性臨床試驗(yàn)證明結(jié)合基因檢測確實(shí)可以有利于選擇適當(dāng)?shù)闹委熕幬锖退幬飫┝繛閭€(gè)別患者提高治療反應(yīng)，減少藥物副作用，并降低總體醫(yī)療成本是至關(guān)重要的廣泛的臨床接受藥物遺傳學(xué)測試。研究工作，旨在評估基因型引導(dǎo)的warfa的有效性。

目前，藥物基因組學(xué)的前景和個(gè)體化藥物的臨床實(shí)踐之間似乎存在著巨大的鴻溝，這提出了個(gè)體化醫(yī)學(xué)是否能夠?qū)崿F(xiàn)的問題。這個(gè)問題的答案從樂觀到悲觀不等，這取決于所涉及的疾病和藥物，以及人們認(rèn)為成功實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療的目標(biāo)。當(dāng)影響藥物療效和副作用的可變因素簡單且明確時(shí)，就可以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物。精神類藥物的臨床使用，其中許多藥物是由CYP2D6代謝的，這說明了使用CYP2D6基因分型在個(gè)體患者中進(jìn)行劑量選擇的實(shí)用性。攜帶CYP2D6*3、-*4、-*5或-*6變異的個(gè)體患者應(yīng)減少劑量的抗抑郁藥，以避免或減少藥物副作用。在這種情況下，藥物的代謝是影響藥物反應(yīng)和安全性的主要因素，基因變異已經(jīng)確定。因此，梅奧診所的精神病醫(yī)生已經(jīng)開始要求在精神藥物治療開始前提供CYP2D6基因型信息。

在許多情況下，藥物反應(yīng)的可變性涉及多種因素，如在上面討論的華法林抗凝的情況下。實(shí)現(xiàn)許多疾病的個(gè)體化醫(yī)學(xué)需要了解疾病的發(fā)病機(jī)制，確定導(dǎo)致疾病的基因，并建立藥物靶點(diǎn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性在藥物反應(yīng)變異中的作用。如果疾病基因身份不明，要實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)尤其具有挑戰(zhàn)性。臨床藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)現(xiàn)在的一個(gè)主要目標(biāo)是通過基因測試來建立表型-基因型關(guān)聯(lián)，以揭示疾病的遺傳易感性和藥物毒性。實(shí)際目的是確定有藥物反應(yīng)的患者和容易發(fā)生藥物毒性的患者。盡管近年來在建立單基因疾病的表型基因型關(guān)聯(lián)方面取得了一些成功，但由于人類基因組和疾病的復(fù)雜性，這項(xiàng)任務(wù)似乎比最初預(yù)期的要更具挑戰(zhàn)性。根據(jù)文獻(xiàn)資料，有人認(rèn)為，對于涉及多個(gè)基因的復(fù)雜疾病，很難明確地確定一個(gè)確切的表型或基因型。此外，許多影響藥物療效和藥物毒性但不反映在基因組信息中的非遺傳因素有助于藥物反應(yīng)的可變性。因此，僅通過DNA檢測是否可以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療仍存在疑問。

代謝組學(xué)提供了一個(gè)定量的測量，時(shí)間相關(guān)的，多參數(shù)的代謝反應(yīng)的個(gè)體對基因修飾和病理生理和環(huán)境刺激。現(xiàn)有證據(jù)支持這樣一種觀點(diǎn)，即代謝組學(xué)和其他“組學(xué)”方法，如蛋白質(zhì)組學(xué)和藥物表觀遺傳學(xué)，可用于補(bǔ)充藥物基因組學(xué)，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療。這種方法在與疾病的遺傳關(guān)聯(lián)較弱或尚未確定的情況下特別有吸引力。帝力病只發(fā)生在一小部分患者中，但它是導(dǎo)致藥物監(jiān)管行動的主要不良事件。目前還不清楚大多數(shù)帝力病例的個(gè)體易感性的遺傳關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)對健康成人接受4 g/day醋氨基酚7天的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)在治療開始后不久，但在血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高之前獲得的尿液代謝物譜，可以區(qū)分肝損傷有應(yīng)答者和無應(yīng)答者。預(yù)測代謝物包括來自有毒代謝物N-乙酰-對苯醌亞胺的代謝物。包含內(nèi)源性代謝物需要進(jìn)行顯著的預(yù)測。帝力病只發(fā)生在一小部分患者中，但它是導(dǎo)致藥物監(jiān)管行動的主要不良事件。目前還不清楚大多數(shù)帝力病例的個(gè)體易感性的遺傳關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)對健康成人接受4 g/day醋氨基酚7天的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)在治療開始后不久，但在血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高之前獲得的尿液代謝物譜，可以區(qū)分肝損傷有應(yīng)答者和無應(yīng)答者。