作者：常瑩 北京核工業(yè)四零一醫(yī)院

阿司匹林由于其良好的抗血小板作用，現(xiàn)已成為各種腦血管病預(yù)防和治療的基石。阿司匹林的優(yōu)點在于不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶,從而長期抑制血小板功能和血小板依賴血栓的形成。其缺點是在一定濃度,不加選擇地抑制了環(huán)氧化酶的所有形式，使得晚期動脈粥樣硬化患者體內(nèi)的前列腺素I2(PGI2)的生成減少。由于阿司匹林在抑制形成的同時并不影響血小板的分泌和黏附,因此它既不延緩動脈硬化的進(jìn)程也不抑制血管平滑肌細(xì)胞的分裂。阿司匹林對于二磷酸腺苷(ADP)等其他刺激產(chǎn)生的血小板激活。也沒有明顯的抑制作用11-2。本實驗旨在前瞻性地評價腦血管病患者阿司匹林抵抗的臨床特征,為臨床識別和處理氯吡格雷抵抗提供策略。抑制血小板A-A而阻止血小板聚集藥物阿司匹林(Aspirin)又名乙酰水楊酸(acetylsalicacidASA)是應(yīng)用和研究最多的抗血小板藥物，它的抗血小扳機制包括3個方面:(1)抑制PG合成酶，從而減少PGI2與TXA2的合成;(2)抑制環(huán)氧化酶1(COX-1);(3)抗炎作用。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板產(chǎn)生，而當(dāng)新的血小板占到整體的10%時，血小板功能即可恢復(fù)正常，所以ASA需每日持續(xù)服用。口服單劑量ASA其抗血小板作用可持續(xù)7天，接近而小板平均生存期(7~10)天。ASA口服生物利用度為70%左右，1~2h內(nèi)而裝濃度達(dá)高峰，半期隨劑量增加而延長。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，早晨服藥組的PGI2水平夜間高于白天，晚間服藥則低于白天。夜間為心腦血管事件高發(fā)時段，為保證夜間PG12處于較高水平，ASA早晨服較晚間服更有助干預(yù)防心腦而管事件的發(fā)生。由于ASA主要是抑制CO-1而發(fā)揮作用，所以較大劑量的ASA雖然能抑制血小板的TXA2牛成而降低血小板聚集，但同時也使血獎中PGI2濃度下降，然而內(nèi)皮細(xì)胞的COX-1對ASA的敏感度較血小板弱50~200倍，采用小劑量ASA(50~75mg/d)就能充分抑制TXA2的生成，而對PG12幾平無影響。所以近年來國際上又把小劑量ASA(M-ASA)作為防治心腦血管病的首選藥物。它的主要不良反應(yīng)是誘發(fā)消化性潰瘍及消化道出血。慢性腎臟疾病(CKD)是全球流行的公共健康疾病之一據(jù)估計,全世界有大于5億人口發(fā)生不同程度腎臟損傷。研究表明,CKD在美國的流行從1988-1999年10%的患病率,增加至1999--2010年間的13%,而在2010年甚至達(dá)到4%[-2]。另一方面.CKD患者心腦血管疾病的發(fā)生率是普通人群的10~30倍。研究顯示,CKD患者更多地死于心腦血管疾病,而非腎臟疾病本身。這突出了在CKD患者中進(jìn)行抗血小板治療的重要性。然而,在CKD患者中風(fēng)險一獲益比可能與普通人群不同。甚者,嚴(yán)重CKD患者更加不易于接受已經(jīng)證明有益的治療4。總體上,這些原因解釋了為什么腎功能減退的患者與腎功能處于代償期的人群相比往往結(jié)局更糟。本文將對CKD與心腦血管疾病的關(guān)系及進(jìn)行抗血小板治療的證據(jù)進(jìn)行綜述。
近年發(fā)現(xiàn)阿可匹林和氯吡格雷都有非特異性治療反應(yīng)下降現(xiàn)象，尤其是阿司匹林抗血小板抵抗的定義是最近提出的一個很難界定的概念。抗血小板藥物的抵抗可能廣泛存在估計有5.2%~400%。AR表現(xiàn)為血小板的凝集功能在體內(nèi)與體外均不能受到阿司匹林的抑制。在冠心病患者中占6%~24%。已有前瞻性臨床研究的資料分析顯示阿司匹林反應(yīng)降低與血管事件風(fēng)險增加有關(guān).如HOPE研究(以尿 TXB為指標(biāo))及PURSUIT研究(臨床分析無血小板功能指標(biāo))等。目前AR概念分2種，一種是臨床AR指在臨床上按常規(guī)劑量使用阿司匹林的患者仍發(fā)生心血管事件，也有人認(rèn)為這是治療失敗而不是阿司匹林抵抗;另一種是生化 AR指在實驗室檢查中阿司匹林不能抑制血小板的功能，包括不能抑制TXA的生物合成及不能抑制血小板聚集。近來的研究發(fā)現(xiàn)行冠脈搭橋手術(shù)的患者，AR的發(fā)生率較高，原因可能與基因多態(tài)性有關(guān)。AR被認(rèn)為是CABG術(shù)后移植物早期閉塞的重要機制之一服用阿司匹林的患者存在一定程度的耐受性差異，盡管如此也不能放棄抗血小板治療。 CARLETTI等認(rèn)為服用更大劑量的阿司匹林可改善AR現(xiàn)象。那些對常規(guī)劑量抗血小板藥物有抵抗的患者，為了取得合適的抗血小板作用，加大劑量或是加用其他抗血小板藥物都是可行的。對于懷疑有AR者術(shù)后早期小劑量(75mg/d)的氯吡格雷也能起到較好的作用。目前已經(jīng)有很多基礎(chǔ)及臨床研究也證實了氯吡格雷抵抗的存在。氯吡格雷在患者群中的抗血小板作用個體差異很大部分患者盡管長期服用常規(guī)劑量的氫吡格雷.但臨床上仍不能有效地預(yù)防動脈粥樣硬化血栓性事件發(fā)生。阿司匹林低劑量與大劑量阿司匹林均能有效地預(yù)防缺血事件的發(fā)生,但前者與較低的大出血發(fā)生風(fēng)險相關(guān),進(jìn)而獲得更好的安全一有效平衡點。同時最近小規(guī)模臨床研究顯示,小劑量阿司匹林對老年患者具有腎臟安全性[20]幾個重要的一級預(yù)防或二級預(yù)防試驗專注于研究阿司匹林在CKD的獲益一風(fēng)險比。在一級預(yù)防高血壓的HOT研究中,與腎功能正常的高血壓患者的治療效果比較，使用低劑量阿司匹林的伴有CKD的高血壓患者會有更大獲益，表現(xiàn)為心血管事件和病死率減少。這種發(fā)現(xiàn)可部分解釋為 CKD患者基線風(fēng)險高,從而將相似的相對效益表現(xiàn)為一個更大的絕對獲益。重要的是,風(fēng)險增加的大出血被巨大的獲益所掩蓋:更重要的是，從較大規(guī)模的研究中，證實阿司匹林的應(yīng)用對腎功能并沒有不利的作用。在伴有2型糖尿病及腎功能異常的2539例患者參加的日本阿司匹林對糖尿病動脈粥樣硬化一級預(yù)防(JPAD)研究低劑量阿司匹林治療沒有減少CKD1~2期患者的缺血性終點事件,但減少了 CKD3~4級患者缺血性事件的發(fā)生，這種差異性提示低劑量阿司匹林治療在輕度CKD可能有潛在不同效果。血小板聚集能力不能被有效地抑制，這種現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗(Cloidogrelresistance)。但是對于氯吡格雷抵抗國際上仍缺乏一致性的標(biāo)準(zhǔn),在不同的研究中采用的標(biāo)準(zhǔn)都是經(jīng)驗性定義。
甚至,心腦血管疾病患者伴有CKD時將面臨更高的病死率、更差的預(yù)后。低劑量阿司匹林對非透析的CKD患者缺血性心腦血管疾病的發(fā)生具有預(yù)防作用。而對透析的ESRD患者的心腦血管疾病預(yù)防作用有限:氯吡格雷抵抗及出血風(fēng)險影響了氯吡格雷在CKD患者中的應(yīng)用效果及安全性。新的抗血小板藥物可能為CKD患者心腦血管疾病的預(yù)防帶來光明的前景,但是其安全性和有效性仍然需要更多的臨床試驗證實。


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